بررسی بیان نشانگر p21 در کارسینوم اوروتلیال مثانه و ارتباط آن با خصوصیات هیستوپاتولوژی

نوع مقاله: اصیل پژوهشی

نویسندگان

1 پاتولوژیست، مرکز تحقیقات پاتولوژی و سلول‌های بنیادی و گروه پاتولوژی، دانشکده پزشکی افضلی‌پور، دانشگاه علوم پزشکی کرمان، کرمان و گروه پاتولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران

2 استاد، مرکز تحقیقات انکوپاتولوژی و گروه پاتولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران

3 پاتولوژیست، گروه پاتولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران

4 دانشیار، مرکز تحقیقات انکوپاتولوژی و گروه پاتولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران

5 دانشجوی پزشکی، کمیته تحقیقات دانشجویی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران

6 دستیار، گروه پاتولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران

چکیده

مقدمه:علاوه بر عوامل بالینی و بافت‌شناسی که قادر به افتراق درجات پایین از بالا در تومور اوروتلیال مثانه هستند، تعدادی نشانگر زیستی نیز مطرح شده‌اند که ممکن است در ارزیابی درجه، پیامد و پیش‌آگهی تومور مفید باشند. هدف از انجام مطالعه حاضر، بررسی ارتباط بیان بیش از اندازه نشانگر p21 با درجه هیستولوژیک، پیش‌آگهی و عود کارسینوم اوروتلیال مثانه بود.
شیوه مطالعه: در این مطالعه مقطعی، بلوک‌های پارافینه 356 بیمار جمع‌آوری گردید. نقاط توموری بافت از بلوک اصلی انتخاب و بر روی بلوک ریزآرایه بافتی (Tissue microarray یا TMA) گیرنده سوار شد. رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی برای نشانگر p21 انجام گرفت. شدت و گستردگی رنگ‌آمیزی برای این نشانگر با استفاده از روش ترکیبی و نیمه کمی [به نام معیار Histochemical Score (H-Score)] توسط دو پاتولوژیست تعیین شد.
یافته‌ها:بیان p21 در تومورهای درجه بالا و پایین تفاوت معنی‌داری با یکدیگر داشت؛ به طوری که بیان p21 بر اساس H-Score در گروه با تومور درجه بالا به طور معنی‌داری بیشتر از درجه پایین بود (91.06 ± 153.85 در برابر 82.20 ± 130.01). مطابق با تحلیل سطح زیر منحنی  (ROC) Receiver operating characteristic ، بیان نشانگر p21 (بر اساس H-Score) ارزش بالایی در تمایز موارد درجه بالا از درجه پایین داشت (0.596 =P=0.002 ،ROC). بر همین اساس، بهترین نقطه برش برای نشانگر فوق در تمایز این دو، 92.5 به دست آمد که حساسیت، 67.7 درصد و ویژگی، 44.7 درصد بود. با توجه به نتایج تحلیل رگرسیون لجستیک چند متغیره در ارزیابی عوامل مرتبط با عود تومور، وجود الگوی غیر پاپیلری (نسبت احتمال: 6.363، 0.001 = P) پیش‌بینی کننده عود می‌باشد.
نتیجه‌گیری: با تعیین H-Score نشانگر p21، تمایز درجه بالا و پایین تومور با حساسیت و ویژگی قابل قبولی امکان‌پذیر خواهد بود. وجود الگوی غیر پاپیلری، ارزش بالایی در پیش‌بینی عود تومور دارد.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


عنوان مقاله [English]

The Expression of p21 Marker in Bladder Urethral Tumor and its Association with Histopathologic Characteristicslogic charactristics

نویسندگان [English]

  • Sajjadeh Movahedinia 1
  • Mitra Mehrazma 2
  • Soheila Nadermohammadi 3
  • maryam abolhasani 4
  • Mohammad Movahedinia 5
  • Zahra Madjd 4
  • mojgan asgari 4
  • Farnoosh Sedaghati 6
1 Pathologist, Pathology and Stem Cell Research Center AND Department of Pathology, Afzalipour School of Medicine, Kerman University of Medical Sciences, Kerman AND School of Medicine, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran
2 Professor, Oncopathology Research Center AND Department of Pathology, School of Medicine, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran
3 Pathologist, Department of Pathology, School of Medicine, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran
4 Associate Professor, Oncopathology Research Center AND Department of Pathology, School of Medicine, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran
5 Student of Medicine, Student Research Committee, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran
6 Resident, Department of Pathology, School of Medicine, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran
چکیده [English]

Background: In addition to clinical and histologic factors that are able to differentiate between low and high grades of bladder's urethral tumor from each other, there are a number of biomarkers that may be helpful in evaluating the degree, outcome, and prognosis of the tumor. The aim of this study was to investigate the relationship between overexpression of p21 marker and histologic status, prognosis, and recurrence of urethral carcinoma of the bladder.
Methods: In this cross-sectional study, the paraffin wax blocks of 356 patients were gathered. Tumor points of the tissue were selected from the main block and mounted on the tissue microarray (TMA) of receptor block. Immunohistochemical staining was performed for the p21 marker. The intensity and extent of staining for this marker were determined by two pathologists using the combined and semi-quantitative method [Histochemical Score (H-Score)].
Results: The expression of p21 marker was significantly different in the high- and low-grade tumors. On the basis of H-Score, and in the high-grade tumor group, this expression was significantly higher than the low-grade (153.85 ± 91.06 versus 130.01 ± 82.20). Using the receiver operating characteristic (ROC) curve analysis, the p21 marker (based on the
H-Score) had a high degree of precision in distinguishing high-grade items from the low-grade (ROC = 0.596, P = 0.002). Accordingly, the best cut-off value for the marker in differentiation of two grades was 92.5%, at which, the sensitivity and specificity were 67.7% and 44.7%, respectively. Regarding the results of multivariate logistic regression analysis, in the evaluation of factors related to tumor recurrence, the presence of non-papillary pattern predicted the recurrence (likelihood ratio: 6.363, P = 0.001).
Conclusion: By determining the H-Score of p21 marker, the high- and low-grade tumors can be discriminated with an acceptable sensitivity and specificity. The presence of non-papillary pattern has a high predictive value for tumor recurrence.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Urothelial carcinoma
  • Urinary bladder neoplasm
  • p21
  • immunohistochemistry
  • Biomarkers
  • Prognosis Prognosis
1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008: Cancer incidence and mortality worldwide. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010.

2. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, Kaasinen E, Bohle A, Palou-Redorta J, et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update. Eur Urol 2011; 59(6): 997-1008.

3. Center for Disease Control and Prevention, Non-communicable Deputy, Cancer Office. Iranian annual of national cancer registration report 2008-2009. Tehran, Iran: Ministry of Health and Medical Education; 2010. p. 120-1. [In Persian].

4. Simone G, Gallucci M. Multimodality treatment versus radical cystectomy: Bladder sparing at cost of life? Eur Urol 2012; 61(4): 712-3.

5. Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, Palou J, Vicente-Rodriguez J. Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol 2000; 163(1): 73-8.

6. Botteman MF, Pashos CL, Redaelli A, Laskin B, Hauser R. The health economics of bladder cancer: a comprehensive review of the published literature. Pharmacoeconomics 2003; 21(18): 1315-30.

7. van Rhijn BW, Vis AN, van der Kwast TH, Kirkels WJ, Radvanyi F, Ooms EC, et al. Molecular grading of urothelial cell carcinoma with fibroblast growth factor receptor 3 and MIB-1 is superior to pathologic grade for the prediction of clinical outcome. J Clin Oncol 2003; 21(10): 1912-21.

8. Burger M, van der Aa MN, van Oers JM, Brinkmann A, van der Kwast TH, Steyerberg EC, et al. Prediction of progression of non-muscle-invasive bladder cancer by WHO 1973 and 2004 grading and by FGFR3 mutation status: A prospective study. Eur Urol 2008; 54(4): 835-43.

9. Primdahl H, von der Maase H, Christensen M, Wolf H, Orntoft TF. Allelic deletions of cell growth regulators during progression of bladder cancer. Cancer Res 2000; 60(23): 6623-9.

10. Koroukian SM, Bakaki PM, Raghavan D. Survival disparities by Medicaid status: An analysis of 8 cancers. Cancer 2012; 118(17): 4271-9.

11. Abern MR, Dude AM, Tsivian M, Coogan CL. The characteristics of bladder cancer after radiotherapy for prostate cancer. Urol Oncol 2013; 31(8): 1628-34.

12. MacKenzie T, Zens MS, Ferrara A, Schned A, Karagas MR. Diabetes and risk of bladder cancer: Evidence from a case-control study in New England. Cancer 2011; 117(7): 1552-6.

13. Billis A, Carvalho RB, Mattos AC, Negretti F, Nogueira CR, Oliveira MC, et al. Tumor grade heterogeneity in urothelial bladder carcinoma--proposal of a system using combined numbers. Scand J Urol Nephrol 2001; 35(4): 275-9.

14. Yu ZK, Gervais JL, Zhang H. Human CUL-1 associates with the SKP1/SKP2 complex and regulates p21(CIP1/WAF1) and cyclin D proteins. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95(19): 11324-9.

15. Bornstein G, Bloom J, Sitry-Shevah D, Nakayama K, Pagano M, Hershko A. Role of the SCFSkp2 ubiquitin ligase in the degradation of p21Cip1 in S phase. J Biol Chem 2003; 278(28): 25752-7.

16. Kim Y, Starostina NG, Kipreos ET. The CRL4Cdt2 ubiquitin ligase targets the degradation of p21Cip1 to control replication licensing. Genes Dev 2008; 22(18): 2507-19.

17. Abbas T, Sivaprasad U, Terai K, Amador V, Pagano M, Dutta A. PCNA-dependent regulation of p21 ubiquitylation and degradation via the CRL4Cdt2 ubiquitin ligase complex. Genes Dev 2008; 22(18): 2496-506.

18. Leisibach P, Schneiter D, Soltermann A, Yamada Y, Weder W, Jungraithmayr W. Prognostic value of immunohistochemical markers in malignant thymic epithelial tumors. J Thorac Dis 2016; 8(9): 2580-91.

19. Viola MV, Fromowitz F, Oravez S, Deb S, Schlom J. ras Oncogene p21 expression is increased in premalignant lesions and high grade bladder carcinoma. J Exp Med 1985; 161(5): 1213-8.

20. Korkolopoulou P, Konstantinidou AE, Thomas-Tsagli E, Christodoulou P, Kapralos P, Davaris P. WAF1/p21 protein expression is an independent prognostic indicator in superficial and invasive bladder cancer. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2000; 8(4): 285-92.

21. Chatterjee SJ, Datar R, Youssefzadeh D, George B, Goebell PJ, Stein JP, et al. Combined effects of p53, p21, and pRb expression in the progression of bladder transitional cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22(6): 1007-13.

22. Shariat SF, Kim J, Raptidis G, Ayala GE, Lerner SP. Association of p53 and p21 expression with clinical outcome in patients with carcinoma in situ of the urinary bladder.
Urology 2003; 61(6): 1140-5.

23. Xiong Y, Hannon GJ, Zhang H, Casso D, Kobayashi R, Beach D. p21 is a universal inhibitor of cyclin kinases. Nature 1993; 366(6456): 701-4.

24. Abbas T, Dutta A. p21 in cancer: intricate networks and multiple activities. Nat Rev Cancer 2009; 9(6): 400-14.

25. el-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, Levy DB, Parsons R, Trent JM, et al. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. Cell 1993; 75(4): 817-25.

26. Bunz F, Dutriaux A, Lengauer C, Waldman T, Zhou S, Brown JP, et al. Requirement for p53 and p21 to sustain G2 arrest after DNA damage. Science 1998; 282(5393): 1497-501.

27. Spencer SL, Cappell SD, Tsai FC, Overton KW, Wang CL, Meyer T. The proliferation-quiescence decision is controlled by a bifurcation in CDK2 activity at mitotic exit. Cell 2013; 155(2): 369-83.

28. Overton KW, Spencer SL, Noderer WL, Meyer T, Wang CL. Basal p21 controls population heterogeneity in cycling and quiescent cell cycle states. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(41): E4386-E4393.

29. Gulbis JM, Kelman Z, Hurwitz J, O'Donnell M, Kuriyan J. Structure of the C-terminal region of p21(WAF1/CIP1) complexed with human PCNA. Cell 1996; 87(2): 297-306.

30. Podust VN, Podust LM, Goubin F, Ducommun B, Hubscher U. Mechanism of inhibition of proliferating cell nuclear antigen-dependent DNA synthesis by the cyclin-dependent kinase inhibitor p21. Biochemistry 1995; 34(27): 8869-75.

31. Almond JB, Cohen GM. The proteasome: A novel target for cancer chemotherapy. Leukemia 2002; 16(4): 433-43.

32. Mitra AP, Datar RH, Cote RJ. Molecular pathways in invasive bladder cancer: New insights into mechanisms, progression, and target identification. J Clin Oncol 2006; 24(35): 5552-64.

33. Wu XR. Urothelial tumorigenesis: A tale of divergent pathways. Nat Rev Cancer 2005; 5(9): 713-25.

34. Oxford G, Theodorescu D. The role of Ras superfamily proteins in bladder cancer progression. J Urol 2003; 170(5): 1987-93.

35. Netto GJ. Molecular biomarkers in urothelial carcinoma of the bladder: Are we there yet? Nat Rev Urol 2011; 9(1): 41-51.

36. Vallmanya Llena FR, Laborda RA, Lloreta TJ, Cortadellas AR, Placer SJ, Mas GA. Immunohistochemical expression of p53, p21, p16, and cyclin D1 in superficial bladder cancer. A tissue microarray study. Actas Urol Esp 2006; 30(8): 754-62. [In Spanish].